新進展！西安交通大學第一/第二附屬醫(yī)院聯(lián)合發(fā)布胃癌治療新靶點！

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作者：Floyd

導讀：胃癌是一種常見的實體惡性腫瘤，預后相對較差，已成為全球癌癥相關死亡的第四大原因。胃癌是一種具有高度分子和表型異質性的疾病。

近日，西安交通大學第一和第二附屬醫(yī)院研究團隊在《EMM》上發(fā)表題為“SLC39A10 promotes malignant phenotypes of gastric cancer cells by activating the CK2-mediated MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways”的文章。文章指出，溶質載體家族39成員10 (SLC39A10)屬于鋅轉運蛋白亞家族，在B細胞發(fā)育中起關鍵作用。數(shù)據(jù)表明SLC39A10在胃癌中是一個有功能的癌基因，并提示靶向CK2是SLC39A10高表達胃癌患者的一種替代治療策略。

研究背景

01

雖然胃癌的診斷方法和治療方法不斷改進，但由于胃癌早期癥狀隱匿，缺乏有效的早期篩查，大多數(shù)胃癌患者初診時已是晚期，導致生存結局較差。胃癌的發(fā)生發(fā)展通常涉及TP53突變、RAS和BRAF突變、PIK3CA突變、甲基化介導的hMLH1失活，以及HER2、VEGF/VEGFR或炎癥相關因子COX-2的過表達等異常導致的多條信號通路和細胞因子的失調(diào)。此外，表觀遺傳改變有助于胃癌的發(fā)生和發(fā)展。然而，胃癌發(fā)生發(fā)展的機制尚未完全闡明。因此，迫切需要更好地了解胃癌的發(fā)病機制，從而開發(fā)更精準的方法用于胃癌的早期診斷和預后評估，以及更有效的治療策略。

鋅是人體生物活動所必需的一種微量元素，據(jù)預測，人類基因組編碼的蛋白質中約有10%與鋅結合。鋅是多種酶的催化活性中心，其含量遠高于銅、鐵等其他微量元素。鋅不僅參與各種酶、轉錄因子、細胞因子和其他蛋白質的結構和功能，而且還作為細胞信號分子介導細胞增殖、分化和遷移等生理過程。因此，Zn2+在體內(nèi)的不平衡會導致各種疾病的發(fā)生。有強有力的證據(jù)表明Zn2+與激酶信號傳導之間存在聯(lián)系。例如，Zn2+與神經(jīng)元和神經(jīng)細胞系中ERK依賴性細胞死亡相關。補充Zn2+可通過ERK和AKT信號通路促進肌源性細胞增殖并阻止其分化。

研究進程

02

SLC39A10在胃腺癌中表達升高，并與患者不良預后密切相關

我們首先使用癌癥基因組圖譜(TCGA) RNA-Seq數(shù)據(jù)集分析SLC39A和SLC30A家族成員在胃腺癌組織和正常胃組織或匹配的正常胃組織中的mRNA表達。結果顯示，與正常胃組織和匹配的正常胃組織相比，SLC39A1、SLC39A3、SLC39A4、SLC39A5、SLC39A6、SLC39A7、SLC39A8、SLC39A9、SLC39A10、SLC39A11、SLC39A13和SLC39A14在胃腺癌組織中表達顯著上調(diào)。此外，我們發(fā)現(xiàn)SLC30A1, SLC30A5, SLC30A6和SLC30A7在胃腺癌組織中的表達水平顯著升高，而SLC30A4的表達水平顯著降低。接下來，我們利用TCGA數(shù)據(jù)庫研究了這些差異表達基因與胃腺癌患者預后的相關性，并發(fā)現(xiàn)只有SLC39A10的表達升高與患者生存不良之間存在顯著關系。對GSE15459和GSE62254數(shù)據(jù)集的分析也支持這一關系。利用TCGA數(shù)據(jù)庫，我們還觀察到SLC39A10表達與腫瘤大小、淋巴結轉移和腫瘤分期呈正相關。接下來，我們利用TCGA數(shù)據(jù)庫進一步分析了SLC39A10在不同組織學類型胃癌中的表達，發(fā)現(xiàn)除了一些類型由于缺乏對照對象而沒有進行分析，在大多數(shù)彌漫型和腸型胃腺癌中，SLC39A10在癌組織中的表達高于非癌組織。并通過qRT-PCR分析和IHC染色檢測了這些組織中SLC39A10的表達。結果進一步證實了SLC39A10在癌組織中的表達高于對照組織。

SLC39A10表達升高與胃癌患者不良臨床預后的相關性

研究成果

03

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)SLC39A10的高表達在胃癌中很常見，并且與患者的不良預后密切相關。通過一系列的體外和體內(nèi)功能實驗，我們證明了SLC39A10與c-Myc形成一個惡性循環(huán)，通過促進Zn2+外排并隨后激活CK2介導的MAPK/ERK和PI3K/AKT信號通路來發(fā)揮其致癌作用。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明SLC39A10是胃癌治療的潛在靶點，靶向CK2可能是SLC39A10高表達胃癌患者的另一種治療策略。

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