天天信息:PNAS：逆轉(zhuǎn)神經(jīng)信號！科學家揭秘經(jīng)顱磁刺激治療重度抑郁的機制

重度抑郁癥是如何發(fā)生的？人類神經(jīng)影像學研究表明，重度抑郁癥的神經(jīng)機制不局限于單一的腦區(qū)，而可能是全腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常[1]。

(資料圖片僅供參考)

一些研究發(fā)現(xiàn)，前扣帶皮層（ACC）和其他參與情緒處理的腦區(qū)之間的信號紊亂可能是重度抑郁癥的神經(jīng)學基礎(chǔ)，而通過刺激左背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）調(diào)節(jié)ACC和其他腦區(qū)之間信號傳導(dǎo)的經(jīng)顱磁刺激可以快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀[1,2]。我們還能更進一步，更具體地揭示經(jīng)顱磁刺激發(fā)揮作用的神經(jīng)學機制嗎？

在最近的《美國國家科學院院刊》上，斯坦福大學和華盛頓大學的研究人員聯(lián)手發(fā)現(xiàn)，部分重度抑郁癥患者大腦中前腦島向ACC發(fā)送信號的神經(jīng)信號傳遞方向被逆轉(zhuǎn)，變成了ACC向前腦島發(fā)送信號，抑郁癥狀越嚴重，信號傳遞錯誤比例越高，而經(jīng)顱磁刺激治療可以糾正錯誤，使患者癥狀緩解，這種信號傳遞方向的錯誤也可以用于重度抑郁癥診斷的生物標志物[3]。

這項研究主要基于斯坦福神經(jīng)調(diào)控療法（SNT）和靜息狀態(tài)功能性MRI（rs-fMRI）這兩個技術(shù)，SNT是經(jīng)顱磁刺激的改良版本，結(jié)合先進成像技術(shù)指導(dǎo)高劑量的磁脈沖刺激，與傳統(tǒng)經(jīng)顱磁刺激需要持續(xù)幾周的治療相比，SNT只需要5天即可起效。

此前的大多數(shù)rs-fMRI研究都是使用功能連接檢查單一腦區(qū)內(nèi)的神經(jīng)活動或腦區(qū)間的相互作用，功能連接并不考慮信號傳遞的方向性，但信號傳遞方向具有重要的神經(jīng)生物學意義。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，rs-fMRI包含一種穩(wěn)定的、高度可重復(fù)的時間結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為大腦中一套規(guī)律的定向信號傳導(dǎo)模式[4,5]，而且rs-fMRI的定向信號傳導(dǎo)對大腦狀態(tài)變化的敏感度很高，高于功能連接[6,7]。因此，研究人員認為，rs-fMRI中的定向信號傳導(dǎo)模式可能是重度抑郁癥等神經(jīng)精神疾病相關(guān)異常大腦網(wǎng)絡(luò)活動的敏感標志物。

研究人員分析了兩項SNT臨床試驗中參與者的rs-fMRI定向信號傳導(dǎo)模式。第一項為雙盲隨機臨床試驗，難治性抑郁癥患者接受SNT或假SNT對照，第二項為開放標簽臨床試驗，難治性抑郁癥患者接受SNT。此外，還分析了非重度抑郁癥的健康對照參與者的全腦定向信號傳導(dǎo)模式。

第一項試驗的參與者基線時和治療后的rs-fMRI數(shù)據(jù)對比確定了因SNT治療而產(chǎn)生了顯著時間結(jié)構(gòu)變化的兩個腦區(qū)，而假SNT對照組則沒有相應(yīng)變化，這兩個腦區(qū)分別是SNT的刺激位置DLPFC和雙側(cè)ACC，左側(cè)DLPFC相對其他腦區(qū)活動提前，而ACC相對其他腦區(qū)活動延遲。

左側(cè)DLPFC（左）活動提前，ACC（右）活動延遲

基于試驗參與者事后分析的結(jié)果，前腦島、外側(cè)前額葉皮層和顳頂聯(lián)合與ACC之間存在顯著的時間結(jié)構(gòu)變化，它們每一個相對于ACC都表現(xiàn)出活動提前，驅(qū)動了ACC相對于其他腦區(qū)活動延遲的表現(xiàn)。

一個現(xiàn)象引起了研究人員注意，基線時，參與者前腦島和外側(cè)前額葉皮質(zhì)相對于ACC是延遲的，而SNT治療后（一周），順序逆轉(zhuǎn)，它們相對于ACC提前了，表明了參與者信號傳導(dǎo)方向的異常變化和SNT治療后的逆轉(zhuǎn)改善。

在第二項開放標簽試驗中，這種時間結(jié)構(gòu)的變化也同樣存在，證實了研究發(fā)現(xiàn)的可重復(fù)性。

相關(guān)性分析顯示，左側(cè)DLPFC活動提前與抑郁癥狀的改善之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，而ACC的活動延遲與抑郁癥狀的改善具有顯著的相關(guān)性（p=0.02），ACC活動延遲與蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分改善之間的關(guān)聯(lián)呈對數(shù)型曲線，表明ACC活動延遲的獲益具有飽和效應(yīng)。這些結(jié)果意味著，SNT治療效果是基于ACC相對于前腦島和外側(cè)前額葉皮層等的活動延遲。

ACC活動延遲與MADRS評分之間的關(guān)聯(lián)

通過補充健康對照的rs-fMRI數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，難治性抑郁癥患者和健康對照最突出的差異在前腦島，患者的前腦島活動相比ACC延遲，而健康對照則相比ACC提前，通過ACC的rs-fMRI信號傳導(dǎo)方向可以將抑郁癥患者與健康人區(qū)分開來。

研究人員將試驗參與者分為高響應(yīng)組（MADRS評分下降＞90%）和無響應(yīng)組（MADRS評分下降＜50%），高響應(yīng)組表現(xiàn)出明顯的ACC活動延遲，與試驗中參與者的平均值相近。他們還發(fā)現(xiàn)，與無響應(yīng)組相比，高響應(yīng)組的基線MADRS評分更高，相關(guān)性分析顯示，基線ACC時間結(jié)構(gòu)與MADRS評分存在顯著的相關(guān)性，表明ACC信號傳導(dǎo)方向錯誤與抑郁嚴重程度有關(guān)。

基線ACC時間結(jié)構(gòu)與MADRS評分的關(guān)聯(lián)

總的來說，這項研究表明，經(jīng)顱磁刺激可以通過扭轉(zhuǎn)大腦中ACC異常的信號傳導(dǎo)方向快速緩解重度抑郁癥患者的抑郁癥狀，這一異常與抑郁嚴重程度有關(guān)，可以作為重度抑郁癥的生物標志物和對SNT治療響應(yīng)的預(yù)測因素。

研究人員認為，信號傳導(dǎo)方向的逆轉(zhuǎn)對于抑郁癥來說可能非常重要，這和許多精神科醫(yī)生看待抑郁癥的方式相一致，比如，在平常看來很快樂的事情，在抑郁癥發(fā)作時會突然讓患者覺得不快樂，本來該有的情緒被逆轉(zhuǎn)或者說過濾掉了。雖然不是所有的抑郁癥患者都有這種異常，尤其是在不太嚴重的病例中很少見，但它仍然可以作為一種重要的標志物。

參考文獻：

[1] Avissar M, Powell F, Ilieva I, et al. Functional connectivity of the left DLPFC to striatum predicts treatment response of depression to TMS[J]. Brain stimulation, 2017, 10(5): 919-925.

[2] Fox M D, Buckner R L, White M P, et al. Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate[J]. Biological psychiatry, 2012, 72(7): 595-603.

[3] Mitra A, Raichle M E, Geoly A D, et al. Targeted neurostimulation reverses a spatiotemporal biomarker of treatment-resistant depression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023, 120(21): e2218958120.

[4] Raut R V, Mitra A, Snyder A Z, et al. On time delay estimation and sampling error in resting-state fMRI[J]. Neuroimage, 2019, 194: 211-227.

[5] Bolt T, Nomi J S, Bzdok D, et al. A parsimonious description of global functional brain organization in three spatiotemporal patterns[J]. Nature Neuroscience, 2022, 25(8): 1093-1103.

[6] Mitra A, Snyder A Z, Hacker C D, et al. Human cortical–hippocampal dialogue in wake and slow-wave sleep[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(44): E6868-E6876.

[7] Mitra A, Snyder A Z, Tagliazucchi E, et al. Propagated infra-slow intrinsic brain activity reorganizes across wake and slow wave sleep[J]. Elife, 2015, 4: e10781.

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