我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)裂谷熱病毒治療性抗體

裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus，RVFV)屬于布尼亞病毒目白纖病毒科白蛉病毒屬。經(jīng)蚊蟲傳播，可感染動物和人。RVFV可引起反芻動物流產(chǎn)，而且患病幼崽死亡率近100%，歷史上RVFV曾對畜牧業(yè)造成多次重創(chuàng)。人感染后通常出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、出血、休克等癥狀，嚴(yán)重者甚至死亡。2000年至2018年6月，全球向WHO通報(bào)RVFV重癥感染病例4830例，其中967例死亡病例，病死率近20%。然而，自1931年鑒定以來，目前仍無商業(yè)化的人用疫苗和特異性治療藥物。RVFV的流行地區(qū)主要集中在非洲，但是2000年，RVFV突破地域限制，登陸阿拉伯半島，在沙特阿拉伯和也門地區(qū)造成大范圍疫情。2016年，我國也報(bào)道一例輸入病例。因此，RVFV是典型的、可造成新發(fā)突發(fā)傳染病疫情的高危病原。

中國科學(xué)院微生物研究所微生物生理與代謝工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員嚴(yán)景華長期從事治療性抗體和新型疫苗研究，研發(fā)了針對MERS冠狀病毒(MERS-CoV)的新型疫苗及在動物模型上有預(yù)防和保護(hù)作用的MERS-CoV人源化抗體。嚴(yán)景華與中科院院士、微生物所微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員高福合作，曾率先篩選出Zika病毒人源中和抗體。此次兩個團(tuán)隊(duì)再次合作，面向國家重大需求，在一例RVFV感染的康復(fù)病人體內(nèi)率先分離到高效中和RVFV感染的單克隆抗體。該抗體在小鼠模型上能有效治療RVFV感染，有望成為治療其感染的候選藥物。4月1日，該研究成果以Neutralization mechanism of human monoclonal antibodies against Rift Valley fever virus 為題發(fā)表在《自然-微生物學(xué)》(Nature Microbiology)上。

RVFV病毒表面含有Gn和Gc兩種囊膜蛋白，是負(fù)責(zé)病毒與細(xì)胞粘附和膜融合的關(guān)鍵蛋白。高福團(tuán)隊(duì)曾率先解析白蛉病毒屬重癥伴血小板減少綜合征病毒(SFTSV)與RVFV的Gn的結(jié)構(gòu)。針對RVFV的感染，研究團(tuán)隊(duì)首先檢測到一例RVFV感染患者體內(nèi)存在高水平的Gn和Gc的結(jié)合抗體，說明Gn與Gc可以同時(shí)激發(fā)人體的免疫反應(yīng)。因此以Gn和Gc為“誘餌”，研究團(tuán)隊(duì)從康復(fù)患者的體內(nèi)篩選到8株結(jié)合Gn及1株結(jié)合Gc的抗體。然后，通過細(xì)胞水平的中和實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)靶向Gn的抗體具有極高的中和活性。相比之下，分離到的Gc抗體則顯示出較弱的中和活性。相應(yīng)地，在小鼠感染模型上，Gn特異性抗體也顯示良好的預(yù)防和治療RVFV感染的效果，而Gc抗體則無明顯保護(hù)作用。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過流式分析發(fā)現(xiàn)Gn抗體可以阻斷Gn蛋白以及RVFV病毒粒子對易感細(xì)胞的粘附，而Gc抗體則沒有這樣的效果。這些結(jié)果說明Gn抗體通過結(jié)合到病毒粒子上的Gn，阻斷病毒與細(xì)胞的粘附，從而中和RVFV的感染。研究團(tuán)隊(duì)分別解析了Gn與4株中和抗體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，鑒別出Gn的結(jié)構(gòu)域I(domain I, DI)上存在3個中和抗體結(jié)合位點(diǎn)(A，B與C)，其中抗原位點(diǎn)A與B是中和抗體的結(jié)合熱點(diǎn)，超過半數(shù)的Gn抗體都靶向A與B。

此項(xiàng)研究首次揭示出RVFV感染人體時(shí)Gn是優(yōu)勢抗原，并且Gn上存在至少2個中和抗體的結(jié)合熱點(diǎn)，這為RVFV疫苗的設(shè)計(jì)提供重要的理論基礎(chǔ)。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)篩選、分離到的高效人源中和抗體將成為預(yù)防和治療RVFV感染的重要候選藥物。

嚴(yán)景華課題組副研究員王奇慧、碩士研究生馬桐，中科院北京生命科學(xué)研究院副研究員吳燕以及地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心主任醫(yī)師陳志海共享文章第一作者。該研究也得到北京地壇醫(yī)院傳染病研究所教授曾輝、中科院上海巴斯德研究所研究員王頌基、德州大學(xué)健康醫(yī)學(xué)中心(休斯頓)教授安志強(qiáng)、中國食品藥品檢定研究院研究員王軍志、中國CDC研究員梁米芳、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院教授秦川的協(xié)助與支持。該項(xiàng)研究受到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)(B類)、國家科技重大專項(xiàng)等的支持。嚴(yán)景華與高福同時(shí)受到國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體支持。

關(guān)鍵詞： 科學(xué) 裂谷熱病毒治療性抗體