脊髓損傷后只能坐輪椅？iPS細(xì)胞療法給再生醫(yī)學(xué)帶來福音

由于脊髓受到損傷，中國數(shù)百萬人不得不一輩子坐在輪椅上。遺憾的是，脊髓損傷的治療依然是醫(yī)學(xué)難題中的一個(gè)堡壘，成為難以逾越的“世界屋脊”。

而近日一則傳遍各大媒體的消息似乎為跨越這座高峰帶來一線希望——日本政府批準(zhǔn)了慶應(yīng)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)用iPS細(xì)胞治療脊髓損傷患者的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。預(yù)計(jì)今年夏天啟動(dòng)的這項(xiàng)計(jì)劃，這將是全球首例相關(guān)臨床研究。

iPS細(xì)胞療法的原理是什么?它能讓萬千脊髓損傷患者自由行走嗎?

給再生醫(yī)學(xué)帶來福音 可規(guī)避倫理爭議和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)

iPS細(xì)胞概念的提出距今已有十多年。

2006年，來自日本京都大學(xué)的山中伸彌教授和學(xué)生高橋一俊利用逆轉(zhuǎn)錄病毒將4種關(guān)鍵基因Oct-3/4 、Sox2 、c-Myc和KIf4轉(zhuǎn)入鼠成纖維細(xì)胞，從而使其成為人為誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)。2007年，山中伸彌用人類細(xì)胞重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)。

“iPS細(xì)胞的神奇之處在于它可以分化為神經(jīng)細(xì)胞或其他任何需要再生的細(xì)胞。”同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授左為接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)表示。

iPS細(xì)胞技術(shù)可將皮膚成纖維、外周血或者尿液細(xì)胞等體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，且具有無限增殖特性。如果用于醫(yī)療，從理論上講，iPS細(xì)胞可以治愈絕大多數(shù)疾病。凡是不好的組織都可先去除后，注入iPS細(xì)胞來促進(jìn)正常組織再生長。

2009年，中國科學(xué)家首次利用iPS細(xì)胞通過四倍體囊胚注射技術(shù)獲得存活并具有繁殖能力的小鼠，在世界上首次證明了完全重編程的iPS細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞同等的發(fā)育能力。

那么，既然早就有胚胎干細(xì)胞療法，為何還要iPS細(xì)胞療法呢?

“因?yàn)榕咛ジ杉?xì)胞存在較大倫理爭議。”一位不愿具名的iPS細(xì)胞研究人員告訴記者，胚胎干細(xì)胞研究的反對(duì)者認(rèn)為，胚胎是人尚未成形時(shí)在子宮的生命形式，進(jìn)行胚胎干細(xì)胞研究就必須破壞胚胎，因此有悖倫理。

iPS細(xì)胞技術(shù)巧妙地避開了這一倫理問題，它是從患者的皮膚或血液中提取成熟的體細(xì)胞，將這些體細(xì)胞“初始化”，變成具有胚胎干細(xì)胞功能的“原始細(xì)胞”。

此外，iPS細(xì)胞還可以規(guī)避免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。同種異體胚胎干細(xì)胞及其分化組織細(xì)胞用于臨床可能會(huì)引起免疫排斥，因此基于胚胎干細(xì)胞的治療方案往往要求對(duì)患者進(jìn)行長期免疫抑制劑的治療。“與胚胎干細(xì)胞相比，iPS細(xì)胞的一個(gè)有利之處是它可以采用患者自己的干細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，再重新輸送回患者體內(nèi)，從而規(guī)避免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。”左為解釋道。

與iPS細(xì)胞療法和胚胎干細(xì)胞療法一樣，成體干細(xì)胞療法也屬于再生醫(yī)學(xué)的范疇。但是成體干細(xì)胞通常只能向某幾種細(xì)胞類型分化，分化方向由其來源組織決定。

“成體干細(xì)胞分化的方向穩(wěn)定，不易‘跑偏’。”左為表示，成體干細(xì)胞療法、iPS細(xì)胞療法和胚胎干細(xì)胞療法各有優(yōu)劣，在臨床應(yīng)用中選擇哪種療法都需要根據(jù)適應(yīng)癥進(jìn)行權(quán)衡。

已有成功臨床案例 給戰(zhàn)勝頑疾帶來“美好想象”

iPS細(xì)胞的應(yīng)用十分廣泛，主要包括研究功能機(jī)制、建立疾病模型、矯正基因、探究受體通路和進(jìn)行細(xì)胞治療。

專家表示，iPS細(xì)胞技術(shù)的出現(xiàn)可以解決疾病研究過程中存在的各種障礙，如樣本數(shù)量不足或樣本難獲取等問題。“iPS細(xì)胞分化后得到的細(xì)胞能為研究者提供大量的疾病模型，如血液細(xì)胞模型、肝細(xì)胞模型、神經(jīng)細(xì)胞模型、心肌細(xì)胞模型等。”

2014年，日本理化研究所發(fā)育生物學(xué)中心的高橋雅代醫(yī)生帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)利用iPS細(xì)胞培育出了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層，并成功移植到了一名70歲女患者的右眼中，這是世界首例利用iPS細(xì)胞完成的移植手術(shù)。手術(shù)后，這名患者眼部的黃斑病變停止，并且重見光明。

但當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備實(shí)施第二例手術(shù)時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了患者的iPS細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中存在兩個(gè)微小的基因突變。為了患者的安全，治療暫停。

不過，對(duì)iPS細(xì)胞的研究并未就此止步。

實(shí)際上，自2012年山中伸彌獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來，日本政府一直大力推進(jìn)iPS的相關(guān)研究并給予政策上的支持。所以，人們認(rèn)為此次慶應(yīng)大學(xué)的臨床試驗(yàn)是繼針對(duì)眼睛、心臟、腦神經(jīng)、血小板后，用iPS細(xì)胞移植的再生醫(yī)療研究的擴(kuò)大計(jì)劃。“日本在iPS細(xì)胞研究方面有非常雄厚的基礎(chǔ)，在這一領(lǐng)域加強(qiáng)推進(jìn)是有道理的。”左為表示。

因?yàn)榧顾钃p傷是世界性難題，慶應(yīng)大學(xué)的計(jì)劃被醫(yī)學(xué)界和脊髓患者寄予厚望。“脊髓就像一個(gè)電纜，大腦的信號(hào)通過它傳到四肢，進(jìn)而控制運(yùn)動(dòng)，四肢的感覺又通過它再回到大腦。但如果脊髓損傷了，那損傷以下的部位就什么感覺都沒有了，所有的運(yùn)動(dòng)功能都會(huì)喪失。”中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員戴建武曾提到，一個(gè)脊髓損傷病人帶來的負(fù)擔(dān)絕對(duì)不是一個(gè)家庭的問題，而是幾個(gè)家庭乃至一個(gè)社區(qū)、整個(gè)社會(huì)的問題。

壁虎切掉尾巴后，能長出一模一樣的來，那人呢?iPS細(xì)胞療法等再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，給戰(zhàn)勝頑疾帶來了更多美好想象。

臨床研究存在安全風(fēng)險(xiǎn) 可能“長”出不想要的細(xì)胞

不過，美好想象的背后或許藏著不可估量的安全隱憂。

iPS細(xì)胞擁有可以分化成任何細(xì)胞的能力。“這種神奇之處對(duì)于治療而言，是一柄雙刃劍。”左為說，iPS也可能變成我們不想要的細(xì)胞。

對(duì)此，左為解釋道：“當(dāng)我們想要iPS細(xì)胞變成一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，它卻變成了牙齒和頭發(fā)的細(xì)胞，這會(huì)非常糟糕。更可怕的是，如果控制得不好，iPS細(xì)胞可能會(huì)變成一個(gè)腫瘤細(xì)胞。也就是說，iPS細(xì)胞的誘導(dǎo)率需要做到100%準(zhǔn)確。如果能做到這一點(diǎn)，它將是十分美好的，但現(xiàn)實(shí)是掌控這一點(diǎn)相當(dāng)困難。”

這好比，壁虎切掉尾巴后，iPS細(xì)胞分化的隨機(jī)性導(dǎo)致該長尾巴的地方意外長出了一條腿。

根據(jù)計(jì)劃，慶應(yīng)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)將用京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所提供的iPS細(xì)胞，制成神經(jīng)細(xì)胞，再將制成的兩百萬個(gè)細(xì)胞注入患者的脊髓損傷部位，制造傳達(dá)腦部信號(hào)的組織。

“這意味著，研究人員必須對(duì)這200萬個(gè)細(xì)胞進(jìn)行鑒定。只要其中有一個(gè)是腫瘤細(xì)胞，就會(huì)給患者帶來很大的健康風(fēng)險(xiǎn)。”左為表示。

為了調(diào)查利用老鼠各種體細(xì)胞制造出的iPS細(xì)胞發(fā)育成癌細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)和京都大學(xué)研究人員將這些細(xì)胞移植到經(jīng)過特殊培養(yǎng)的老鼠腦部。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利用老鼠胎兒皮膚細(xì)胞制造的iPS細(xì)胞在移植半年后也沒有發(fā)育成癌細(xì)胞，從而判斷這種iPS細(xì)胞是最安全的。

本次iPS細(xì)胞用于脊髓損傷的臨床研究將由慶應(yīng)大學(xué)的岡野榮之教授和中村雅也教授等人的團(tuán)隊(duì)實(shí)施。此前他們?cè)趯?duì)猴子進(jìn)行的移植試驗(yàn)中，成功使猴子恢復(fù)了行走能力。

據(jù)悉，進(jìn)行臨床研究的4名患者在進(jìn)行iPS細(xì)胞移植后，還將接受復(fù)健，改善手腳運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)要服用免疫抑制藥物，以抑制排斥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)會(huì)持續(xù)追蹤一年時(shí)間，確認(rèn)安全性與效果。

除了安全隱憂，iPS細(xì)胞進(jìn)入臨床研究前要接受充分的倫理審查，各國的審查標(biāo)準(zhǔn)存在差異。不過，通常需要確保三個(gè)大的方面，一是細(xì)胞的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量符合規(guī)范;二是臨床前的數(shù)據(jù)安全有效;三是拿出可靠的臨床研究方案，比如精細(xì)設(shè)計(jì)的對(duì)照組和劑量標(biāo)準(zhǔn)。

“總而言之，臨床研究的安全性和有效性是核心考量。我們希望這次的臨床研究能夠成功。”左為表示。

關(guān)鍵詞： iPS細(xì)胞療法