二甲雙胍是抗衰未來之星？很可能正接近真相

近日，有科學家發(fā)表報告稱，通過詳細分析超過50萬人的基因信息以及這些人父母的壽命記錄，確認了人類基因組中12個對壽命有顯著影響的區(qū)域，理論上可以基于研究形成DNA“評分系統(tǒng)”評估人們的預期壽命。

分子生物學的誕生和發(fā)展，給了人們探問壽命謎題更精細的工具。然而無論工具如何變化，人類的終極目標卻始終只有一個——盡可能長地延長壽命，活到“耆(qí)壽耇(gǒu)老”。

早在魏晉時代就有人壽命極限是120歲的說法，魏晉學者“竹林七賢”之一的嵇康在其名作《養(yǎng)生論》中寫道：“世或有謂神仙可以學得，不死可以力致者;或云上壽百二十，古今所同，過此以往，莫非妖妄者。”并表示養(yǎng)生有五難：名利、喜怒、聲色、滋味、神慮。這與現(xiàn)在說的養(yǎng)生要心態(tài)好、管住嘴等也如出一轍。

千百年過去了，人們對于長壽的認知不再局限于感悟和經(jīng)驗主義，而是開啟了科學研究和實驗探索，然而所有這些，也不能解開如何使人類長壽的謎題，只是離答案更近了一步而已。

對抗衰老就要干掉自由基？

1月2日，房地產(chǎn)大亨潘石屹在微博上曬出自己聽麻省理工學院專家推薦吃的抗衰老藥，據(jù)說效果是指甲長得更快了。方舟子隨后發(fā)文揭開真相，這款所謂“長生仙丹”的有效成分其實是很早就在用的紫檀芪和煙酰胺核糖苷，前者是抗氧化劑，后者是營養(yǎng)素。

目前，被普遍接受的“抗氧化劑能延緩衰老”的說法源自1956年被提出的自由基假說。

假說認為細胞正常代謝過程中產(chǎn)生的自由基對機體有害，積累下來導致衰老。在生物體內(nèi)發(fā)生的化學反應會為生命活動提供能量，而在反應中間會出現(xiàn)活躍的中間產(chǎn)物——自由基，它們能“打斷”化學鍵、搞破壞，讓細胞中的多種物質(zhì)發(fā)生氧化，損害生物膜。大量自由基的存在會讓體內(nèi)的酶活性降低、核分子中的共價鍵分裂。

自由基理論是有實驗現(xiàn)象支持的，科學家通過用自由基抑制劑及抗氧化劑可以延長細胞和動物的壽命;人們也發(fā)現(xiàn)體內(nèi)自由基防御能力隨年齡的增長而減弱，壽命長的脊椎動物體內(nèi)的自由基產(chǎn)率低等現(xiàn)象。

然而這些發(fā)現(xiàn)只是證明存在自由基，壽命受到影響這個現(xiàn)象，卻未說明自由基氧化反應及其產(chǎn)物是怎么引發(fā)衰老的，也沒有說明什么因子導致老年人自由基清除能力下降。

而抗氧化劑被認為有益長壽正是由于其理論上能夠清除自由基。常見抗氧化劑包括維生素A、維生素C、花青素、茶多酚等，但以花青素為例，它在試驗中有很強的抗氧化性，吃到人體內(nèi)之后就很難發(fā)生作用。此外，還有一種思路，是利用一些激素希望影響人體內(nèi)的氧化還原細胞通路，從而增強人體抗氧化的能力，例如褪黑激素，由于其能夠活化體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)，因此是抗衰老藥物開發(fā)的一個很有前途的策略。但無論哪種思路，抗氧化劑或者激素進入身體后如何作用，機理仍舊不清楚。

而另一種營養(yǎng)素的使用，應是配合熱量限制的療法，即在提供生物體充分的營養(yǎng)成分如必需的氨基酸、維生素等，保證生物體不發(fā)生營養(yǎng)不良的情況下，限制每日攝取的總熱量。1935年首次報道熱量限制延長大鼠壽限，幾十年的研究還發(fā)現(xiàn)熱量限制將推遲和降低多種老齡相關(guān)疾病如腫瘤、心血管疾病等發(fā)病。因此“仙丹”中的營養(yǎng)素并不是長壽的關(guān)鍵，背后的限制飲食、限制熱量攝入很可能是長壽的“內(nèi)功”。

二甲雙胍是抗衰未來之星？

就如方舟子在《潘石屹吃的“長生仙丹”是什么東西》一文中所說：動物實驗結(jié)果是不具有證實能力的，這些保健品賣的時候都得聲明未經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準，不用于治療、預防疾病，否則就會被追究責任。

可見目前的保健品能否在人的身上起效，是個未知數(shù)，只有經(jīng)過嚴格系統(tǒng)的臨床試驗，被FDA等權(quán)威部門審批通過的，才是被試驗證明能夠真正幫助人類延長壽命的。

“目前明確的抗衰老的藥物臨床驗證是二甲雙胍，臨床試驗終點是壽命延長。”解放軍總醫(yī)院老年醫(yī)學研究所所長王小寧表示，目前其他抗衰老的臨床工作，包括輕斷食等，指標還是健康促進和改善衰弱，目前尚無全球共識的年輕化評價指標。

也就是說，二甲雙胍是目前少數(shù)以“延長壽命”為目標的可能藥物，這是由于近幾十年的臨床表現(xiàn)(以控制血糖使用)為它的抗衰老能力提供了佐證，英國有研究顯示，二甲雙胍有超過60年臨床安全記錄，通過一項時間為2.4年、納入近18萬人的回顧性分析顯示：接受二甲雙胍的糖尿病患者較匹配的非糖尿病患者生存時間增加15%，盡管糖尿病患者更胖、有較多的合并疾病，本應減壽8年。我國科學家也證明長時間、低劑量(與服用二甲雙胍的糖尿病患者靜脈血中的藥物濃度相近)的二甲雙胍處理，可延緩人類二倍體成纖維細胞和間充質(zhì)干細胞的復制性衰老。

2015年底，F(xiàn)DA批準了二甲雙胍是否具有延長人類壽命功能的臨床科學研究，這是FDA首次批準所謂抗衰老藥物的臨床研究。

“之所以以前沒人做抗衰老臨床，是因為以壽命為終點耗時耗費巨大，需要較大的把握來開啟臨床試驗。”王小寧表示，二甲雙胍抗衰老的臨床試驗目前還沒有結(jié)果，臨床試驗需要嚴謹、系統(tǒng)、專門的設計，一般會設一個期限，到達一定期限后，進行揭盲統(tǒng)計。

諸多假說只是盲人摸象？

隨著分子生物學的進展，衰老假說開始從基于生命體、細胞，向細胞器、染色體甚至基因分子層面深入。

例如染色體層面的端粒假說。該假說指出，端粒是分布于染色體末端的結(jié)構(gòu)，由于細胞每次分裂，端粒區(qū)都會縮短，當端粒短到一個極限時細胞就會開啟凋亡程序。而癌細胞中有端粒酶，保護癌細胞分裂后端粒不受損失，因此人們試圖通過尋找能夠激活端粒酶活性的分子，維持細胞活力。

細胞器層面，線粒體和溶酶體的狀態(tài)也將影響細胞的死亡，例如線粒體在線狀時充滿活力，而粒狀時細胞將凋亡。

而在基因?qū)用?，一系列長壽基因及其相關(guān)的信號通路逐漸被發(fā)現(xiàn)。上世紀90年代，人們發(fā)現(xiàn)敲除某個基因，模式動物的壽命會延長，隨后科學家通過對一定數(shù)量的長壽老人的基因組分析鎖定長壽基因，目前FOXO和APOE是最著名的兩個人類長壽基因。

近些年，新的衰老細胞假說出現(xiàn)，有科學家表示發(fā)現(xiàn)生物體內(nèi)存在衰老細胞，用方法殺死衰老細胞，就可以煥發(fā)青春。

與長壽相關(guān)的假說不一而足，有的相互關(guān)聯(lián)，有的相互佐證，不能一一列舉。但隨著科學研究的進展，很可能會有更多的理論出現(xiàn)。

假說不斷，背后是大量生命機理的探索，雖然在化學物質(zhì)、干細胞治療、系統(tǒng)療法等方面并沒有脫穎而出的確實成果，但人們對衰老機理的探索很可能正在越來越接近真相。“科學技術(shù)的進步，現(xiàn)在可利用的抗衰老科學依據(jù)和工具已快速累積，人類已經(jīng)走在抗衰老的路上。”王小寧同時強調(diào)，由于慢病是加速衰老和過早死亡的最主要原因，控制慢病，延緩慢病病程是最靠譜的抗衰老策略。而控制飲食(熱量限制)，合理運動，心情舒暢，把住腰圍是民眾最經(jīng)濟、最可行的抗衰老方法。

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